Benzodiazepiny

Article on other languages:

• Benzodiasepien
• Benzodiazepin
• Benzodiazepin
• Benzodiazepine
• Βενζοδιαζεπίνη
• Benzodiazepine
• Benzodiazepina
• Benzodiazépine
• Benzodiazepina
• Benzodiazepine
• בנזודיאזפינים
• Benzodiazepine
• ベンゾジアゼピン
• Benzodiazepin
• Benzodiazepin
• Benzodiazepina
• Бензодиазепины
• Benzodiazepin
• Бензодијазепини
• Bentsodiatsepiinit
• Bensodiazepiner
• 苯二氮䓬类药物

	del.icio.us
	Digg
	Furl
	Reddit
	Rojo
	Add to OnlyWire

Podstawowy szkielet benzodiazepin

Benzodiazepiny, benzodwuazepiny - grupa leków o działaniu przeciwlękowym, uspokajającym, nasennym przeciwdrgawkowym, miorelaksacyjnym i amnestycznym. Pod względem chemicznym są one pochodnymi (alkilowymi, triazolowymi, chlorowcowymi, fenylowymi itp.) benzo-1,4-dwuazepiny. Naśladują one prawdopodobnie działanie naturalnie występujących związków w ośrodkowym układzie nerwowym, tzw. endozepin.

Mechanizm działania

Działanie benzodiazepin polega na łączeniu się z receptorem benzodiazepinowym (BDZ), który jest częścią większego kompleksu receptorowego, zwanego receptorem GABA-ergicznym. Stymulacja receptorów BDZ powoduje zwiększenie powinowactwa GABA do receptora GABA-ergicznego i zwiększenie stymulacji tego receptora. Receptory GABA-ergiczne są związane z kanałem chlorkowym i ich pobudzenie powoduje napływ jonów Cl^- do komórki i jej hiperpolaryzację. Procesy te prowadzą do zmniejszenia pobudliwości neuronów i zahamowania przewodzenia impulsów, co objawia się działaniem uspokajającym i nasennym.

Poszczególne leki z tej grupy różnią się powinowactwem do receptora BDZ, czasem i siłą oraz profilem. Wśród benzodiazepin można wyróżnić leki o bardziej zaznaczonym charakterze nasennym (flunitrazepam, nitrazepam, estazolam) lub o silniejszym działaniu przeciwlękowym (medazepam, prazepam, alprazolam).

Benzodiazepiny są pozbawione wielu wad leków uspokajająco-nasennych poprzedniej generacji (np. barbituranów, praktycznie wycofanych już z użycia w Polsce) - są przede wszystkim mniej toksyczne i bezpieczniejsze, m.in. dzięki specyficznej odtrutce, jaką jest imidazobenzodiazepina (flumazenil), która jest konkurencyjnym antagonistą receptora benzodiazepinowego. Odwraca szybko (w ciągu 30-60 s) działanie pochodnych benzodiazepiny, co ułatwia zdiagnozowanie i w konsekwencji leczenie w przypadku przedawkowania. W dużym uproszczeniu, procedura ratowania polega na podaniu flumazenilu - jeżeli nastąpi pełny powrót świadomości - lekarz ma pewność, że zatrucie zostało spowodowane benzodiazepinami, a nie innymi środkami. Należy mieć jednak świadomość, że odtruwanie polega na klasycznych metodach, czyli np. forsownej diurezie, a flumazenil stosowany jest raczej jako wskaźnik, który ułatwia zdiagnozowanie zatrucia benzodiazepinami a nie innymi środkami (przy ostrym przedawkowaniu, po podaniu flumazenilu zatruty bardzo szybko z powrotem traci przytomność).

Systematyczne i długotrwałe zażywanie benzodiazepin (ponad miesiąc, codziennie) prowadzi do silnego uzależnienia psychicznego i fizycznego. W niektórych przypadkach nagłego odstawienia może dojść do drgawek, a nawet śmierci. Benzodiazepiny nie powinny być stosowane u osób w wieku podeszłym, ponieważ obniżają sprawność psychomotoryczną, co objawia się zwiększoną częstością upadków, pogorszeniem działania pamięci krótkotrwałej i zaburzenia funkcji kognitywnych (poznawczych). Stosowanie benzodiazepin prowadzi do stopniowego osłabienia ich działania, w wyniku rozwoju zjawiska tolerancji. Ryzyko rozwoju tolerancji zależy w dużym stopniu od okresu półtrwania poszczególnych pochodnych benzodiazepiny we krwi i ogólnie jest większe w przypadku benzodiazepin działających krótkotrwale.

Stosowanie i odstawienie

Benzodiazepiny stosowane są powszechnie do doraźnego leczenia nasilonego lęku, bezsenności, łagodzenia objawów odstawiennych w alkoholizmie, w premedykacji do zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych, sedacji pooperacyjnej. Znajdują zastosowanie w leczeniu stanów zwiększonego napięcia mięśniowego oraz - pomocniczo - jako leki przeciwdrgawkowe w leczeniu niektórych typów padaczki.

Jest wiadomym, że stosowanie benzodiazepin doraźnie, np. w celu przerwania ataku lęku lub w razie konieczności uspokojenia, nie niesie ze sobą zagrożenia natychmiastowym uzależnieniem. Należy jednak mieć na uwadze, że podobnie, jak wszystkie leki psychotropowe, benzodiazepiny zaburzają naturalne procesy, szczególnie w układzie limbicznym mózgu, co skutkuje wzrostem ryzyka uzależnienia nawet przy stosowaniu niewielkich dawek. Benzodiazepiny przez to często stosowane są przewlekle - ryzyko uzależnienia fizycznego (zagrażającego bezpośrednio zdrowiu i życiu zażywającego) wzrasta wówczas znacząco.

Ze względu na szybkie działanie, które w przeciwieństwie do działania leków przeciwdepresyjnych, rozwija się zwykle już około godziny (w przypadku podania doustnego) po zażyciu, benzodiazepiny stały się w ostatnich latach bardzo popularne. Nieświadomość niektórych lekarzy związana z zagrożeniem, jakie niesie ze sobą lekkomyślne przepisywanie pochodnych benzodiazepiny i w efekcie nadużywanie benzodiazepin przez pacjentów spowodowała gwałtowny wzrost liczby osób uzależnionych. Również reklamy koncernów farmaceutycznych, skierowane nie tylko do lekarzy, ale również do szerokiej publiczności, utrwalają wizerunek benzodiazepin jako doskonałego leku uspokajającego, który może być przyjmowany w dowolny sposób (np. reklama preparatu zawierającego alprazolam - benzodiazepinę działającą średniokrótko i szybko - w filmie "Six Days Seven Nights", z Harrisonem Fordem i Anne Heche).

Ostatnio jednak zauważa się, że statystyki i kampanie uświadamiające spowodowały wzrost świadomości wśród lekarzy i bardziej racjonalne przepisywanie pochodnych benzodiazepiny, oraz zastępowania ich lekami o podobnym działaniu albo przede wszystkim lekami leczącymi samą chorobę, a nie tylko znoszącymi skutek choroby. Niestety żadne leki psychotropowe nie są bezpieczne i pojawia się kolejne zagrożenie na skutek mylnego przekonania o mniejszym ryzyku uzależnienia, np. w leczeniu bezsenności - zopiklonem, który jest lekiem nasennym z grupy tzw. niebenzodiazepin.

Odstawianie benzodiazepin u osób uzależnionych musi odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza, z uwagi na ryzyko wystąpienia niebezpiecznych dla zdrowia i życia objawów abstynencyjnych (takich, jak lęk, niepokój, drażliwość, zaburzenia łaknienia, bezsenność, wymioty, zaburzenia widzenia, kurcze mięśniowe, napadów drgawkowych, zespołu majaczeniowego i śmierci).

Szczególnie niebezpieczne w przypadku stosowania benzodiazepin jest tzw. zjawisko "odbicia" polegające na tym, że po odstawieniu leku, objawy które lek znosił wracają z nasileniem o wiele większym, niż przed farmakoterapią. Zjawisko to szczególnie utrudnia odstawienie benzodiazepin.

Farmakokinetyka i farmakodynamika

Większość leków z tej grupy wchłania się w prawie 100% w postaci niezmienionej po podaniu doustnym (wyjątek klorazepat). Charakteryzują się dużą lipofilnością. Po wchłonięciu łączą się z białkami surowicy w 85 - 95%. Metabolizowane w wątrobie przez enzymy mikrosomalne, w większości przypadków do aktywnych metabolitów. Wydalane z moczem w postaci nieaktywnej, sprzężone z kwasem glukuronowym (np. lorazepam). Nie wpływają na metabolizm wątrobowy. Przemiany benzodiazepin, poprzez hamowanie enzymów mikrosomalnych hepatocytów, ulegają spowolnieniu w trakcie przyjmowania cymetydyny oraz doustnych środków antykoncepcyjnych. Całkowity czas działania benzodiazepin może ulec znacznemu wydłużeniu u osób w podeszłym wieku. Alkohol nasila działanie depresyjne benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy. Maksymalne stężenie we krwi po podaniu doustnym osiągają po 0,5 - 8 godzinach (najszybciej triazolam, midazolam). Podanie domięśniowe charakteryzuje się dużą zmiennością stężenia leku we krwi. Nie jest polecane poza stanami nagłymi.

Antagoniści

Antagonistą receptorów benzodiazepinowych jest flumazenil. Lek podawany w celu zniesienia działania benzodiazepin, stosowany w przypadkach ich przedawkowania oraz w encefalopatii wątrobowej.

Działania niepożądane i toksyczność

Do najczęściej występujących objawów niepożądanych, których częstość występowania koreluje z zastosowaną dawką należą:

• senność
• zaburzenia koordynacji ruchowej
• ataksja
• amnezja wsteczna

Inne rzadziej występujące objawy to:

• oczopląs
• bóle głowy
• obniżenie libido
• parestezje
• drżenia mięśniowe
• alergia skórna

Leki z tej grupy mają niewielki wpływ na fazę snu REM. Spłycają natomiast fazę czwartą snu oraz wydłużają całkowity czas jego trwania. Stosowane w czasie ciąży przenikają przez barierę łożyskową. Ich działanie teratogenne objawia się zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia rozszczepu podniebienia. Podane przed porodem mogą być przyczyną zaburzeń oddychania dziecka.

W większych dawkach mogą być powodem zatrucia. Objawy ostrego zatrucia są podobne dla wszystkich leków uspokajających. Są to: senność, osłabienie, oczopląs, podwójne widzenie, śpiączka, sinica, drgawki, spłycenie oddechu. Zatrucie ostre rzadko kończy się zgonem, jest natomiast bardzo dużym obciążeniem dla wątroby i powoduje jej uszkodzenia.

Dawka śmiertelna nie jest dokładnie znana, uważa się, że śmierć może spowodować zażycie od 50 do 500mg leku na kilogram masy ciała (czyli dla człowieka o masie 70kg dawka śmiertelna wynosiłaby 3,5-35g).

Działanie paradoksalne

Wszystkie benzodiazepiny mogą wywoływać też działania paradoksalne:

• hipomania
• mania
• schizofrenia
• gniew
• impulsywność

Na te efekty szczególnie narażone są osoby cierpiące na pograniczne zaburzenie osobowości i chorobę afektywną dwubiegunową, ale mogą one również wystąpić u innych pacjentów. Dlatego (jak w przypadku wszystkich leków psychotropowych) ważny jest nadzór lekarza, przynajmniej w początkowej fazie farmakoterapii.

Przewlekły zespół odstawienia

U niektórych osób po odstawieniu benzodiazepin występuje przedłużający się zespół odstawienia. Objawy mogą utrzymywać się kilka miesięcy lub lat. W niektórych przypadkach przewlekły zespół odstawienia mógł powstać ze względu na fizykochemiczne uszkodzenia neuronów, które mogą być stałe lub powoli odwracające się^[1].

Istnieją pewne dowody, że chroniczne stosowanie dawek benzodiazepiny powoduje strukturalne uszkodzenia mózgu^{[potrzebne źródło]}.

Jedna z firm farmaceutycznych opublikowania w 2007 raport, potwierdzający istnienie przewlekłego zespołu odstawienia benzodiazepiny^{[potrzebne źródło]}.

Jednak nie wszyscy eksperci są w tym zgodni, istnieją publikacje które negują istnienie przewlekłego zespołu odstawienia benzodiazepin^{[potrzebne źródło]}.

Struktura cząsteczek benzodizepin

Linki zewnętrzne

• Więcej o benzodiazepinach i sposobie ich odstawiania

Przeczytaj zastrzeżenia dotyczące pojęć medycznych w Wikipedii!